A Academia Internacional de Medicina Oral e Toxicologia
Documento de posição da IAOMT sobre Osteonecrose da Mandíbula Humana
27 de Julho de 2014
A Academia Internacional de Medicina Oral e Toxicologia (IAOMT) foi fundada com base na crença de que a “Ciência” deve ser a base sobre a qual todas as modalidades de diagnóstico e tratamento se baseiam. Seguindo essa filosofia, este documento de posição foi escrito utilizando a informação disponível encontrada em livros didácticos, trabalhos de investigação e artigos de jornais revistos por pares publicados em todo o mundo.
História
Uma revisão da literatura relacionada com o tema da Osteonecrose da Mandíbula Humana (ONM) revela que a informação tem sido pesquisada e apresentada desde 1860, com Barrett1 e Noel2 a descreverem defeitos visíveis nos maxilares. Noel quebrou ainda mais o rótulo de osso maxilar patológico como “morto” ou o menos danificado “vitalidade reduzida”. G. V. Black, no seu manual de 1915, reservou uma secção inteira para descrever o aspecto e o tratamento habituais da ONM. 3 É lamentável que esta informação tenha sido aparentemente esquecida até à década de 1970, quando outros começaram a investigar o tema, incluindo novamente informações sobre a ONm em secções de livros sobre a patologia oral modernos. 4, 5 Desde essa altura, apareceram artigos relativos à ONM em revistas especializadas, incluindo o Journal of Endodontics, o Journal of Periodontics, o Oral Surgery-Oral Medicine-Oral Pathology, o AGD’s General Dentistry e o Journal of Craniomandibular Practice, entre outros. Infelizmente, o tema da ONM continua a ser controverso em alguns círculos dentários.6
Controvérsia
Reconhece-se que existem casos clinicamente observáveis e histologicamente confirmados de patologia de osteonecrose em quase todos os outros ossos do corpo humano, mas alguns clínicos ainda duvidam que a mesma doença ocorra nos processos alveolares da maxila e/ou mandíbula humana. 7 Esperamos que uma acção tomada na Pensilvânia contra um dentista que fornecia tratamento de ONM, que foi mais tarde anulada por um examinador do Conselho Estatal de Medicina Dentária da Pensilvânia, seja útil para o avanço da questão. O examinador concluiu que 1) A ONM é aceite como uma entidade patológica pela maioria dos patologistas dentários; 2) O tratamento da entidade está em conformidade com as normas de cuidados do Estado da Pensilvânia; 3) A utilização do aparelho de “ultrassonografia por transmissão” conhecido por Cavitat™ é útil no diagnóstico desta patologia óssea.8 O facto de o livro de patologia oral mais utilizado no mundo descrever a lesão de ONM e o seu tratamento, faz com que o diagnóstico e o tratamento desta doença deixem de ser uma teoria controversa e passem a ser um facto cientificamente reconhecido. 9 A IAOMT espera que as entidades reguladoras dentárias nacionais e estatais que têm jurisdição, licenciamento e poderes de execução se familiarizem com o actual corpo de investigação relativo à ONM e baseiem as suas opiniões nestes factos (“Ciência”), em vez de na opinião pessoal ou em alguma outra agenda ditada pela agência.
Para cumprir a missão de educar o médico dentista e os pacientes sobre a ONM, é essencial reconhecer a existência da doença. Também conhecida como Cavitações, Osteonecrose Cavitacional, Osteonecrose Isquémica, NICO’s, e vários outros rótulos, a presença de osso necrótico ou moribundo nos maxilares está bem estabelecida como uma patologia conhecida da humanidade.10 Com a aplicação do método científico, é evidente que as áreas de ONM observadas patologicamente se encontram nos ossos maxilares humanos. Estes defeitos ósseos, quando observados clinicamente, apresentam-se de várias formas. Alguns relatam que mais de 75% das lesões são completamente ocas ou preenchidas por tecido mole, castanho-acinzentado e mole, muitas vezes com material oleoso amarelado (quistos de óleo) encontrado nas áreas defeituosas com anatomia óssea normal circundante.11 Outros relatam a presença de “cavidades” com densidade óssea cortical sobrejacente variável que, ao serem abertas, parecem ter revestimentos com materiais filamentosos fibrosos pretos, castanhos ou cinzentos.12 Outros ainda relatam alterações grosseiras descritas como “arenosas”, “tipo serradura”, “cavidades ocas” e “secas”, com ocasional esclerose e dureza das paredes da cavidade semelhante à dos dentes. Com o exame histológico, estas lesões parecem semelhantes à necrose noutros ossos do corpo e são histologicamente diferentes da Osteomielite.13 Por conseguinte, a IAOMT considera que a ONM é um estado de doença que existe nos ossos maxilares humanos. Recentemente, tornou-se disponível a análise do ADN do conteúdo biopsiado das lesões de ONM. Embora ainda não publicados, os dados de ADN demonstram claramente que a ONM está colonizado por uma vasta gama de potentes bactérias anaeróbias.
Diagnóstico
O diagnóstico é difícil devido ao facto de algumas ONM serem quase invisíveis nas radiografias padrão habitualmente utilizadas em medicina dentária. Ratner e outros afirmaram que, uma vez que 40% ou mais do osso tem de ser alterado para mostrar alterações nas radiografias dentárias normais, o estado de doença é por vezes referido como “indetectável” nas radiografias dentárias14. A interpretação das películas dentárias é subjectiva e não é invulgar que muitos investigadores e clínicos treinados analisem películas idênticas e cheguem a interpretações diferentes. 15
Por estas razões, podem ser necessários exames Tech 99, RMN com filtros, TAC, radiografia digital, “ultrassonografia por transmissão” (Cavitat™), 16 e outros métodos para visualizar estas lesões. Deve ser mencionado que, embora o ultrassom Cavitat™ tenha sido utilizado como auxiliar de diagnóstico por alguns clínicos durante muitos anos, já não é fabricado.
A Tomografia Computorizada de Feixe Cónico (CBCT) provou ser um método fiável para identificar e estimar o tamanho e a extensão dos defeitos intra-ósseos nos maxilares. 17 Também ajuda a ultrapassar uma das principais limitações da imagiologia bidimensional (periapical e panorâmica): a incapacidade de distinguir a anatomia em três dimensões. Esta limitação leva inerentemente à sobreposição de estruturas anatómicas, que podem mascarar áreas de interesse e diminuir o valor de diagnóstico de uma imagem. No caso de defeitos ou patologia especificamente na mandíbula, o efeito de mascaramento do osso cortical denso nas estruturas subjacentes pode ser significativo. Além disso, a CBCT proporciona ao médico uma precisão de diagnóstico significativamente mais elevada (menos distorção, menos ampliação, etc.) do que a imagiologia bidimensional. Também tem a capacidade de visualizar uma lesão de interesse em três dimensões (frontal, sagital e coronal), utilizando ferramentas de medição altamente precisas e um software avançado que permite a manipulação de imagens que ajudará ainda mais no reconhecimento de defeitos intra-ósseos. 18,19 Outros estudos clínicos mostraram que as imagens de CBCT também são úteis para determinar o conteúdo de uma lesão (cheia de líquido, granulomatosa, sólida, etc.), ajudando possivelmente a distinguir entre lesões inflamatórias, tumores odontogénicos ou não odontogénicos, quistos e outras lesões benignas ou malignas. 20, 21 Esta imagem pode revelar-se útil no diagnóstico e tratamento da ONM, em áreas como: 1) Identificar o tamanho, a extensão e a posição tridimensional de uma lesão, a proximidade de uma lesão a outras estruturas anatómicas vitais próximas, como o nervo alveolar inferior, o seio maxilar ou raízes dentárias adjacentes; 2) Determinar uma abordagem conservadora para o tratamento cirúrgico ou não cirúrgico; e 3) Imagens de monitorização para determinar a eventual necessidade de voltar a tratar uma lesão. Embora não existam estudos clínicos sobre a utilização da CBCT especificamente para lesões de ONM, é evidente que a utilização desta tecnologia para o diagnóstico e avaliação de outras condições maxilofaciais, muitas das quais partilham características físicas muito semelhantes às de ONM, está a tornar-se rapidamente uma ferramenta de diagnóstico valiosa.
São necessárias técnicas como as descritas por Ratner, utilizando palpação e pressões digitais, injecções de anestésico local para diagnóstico, história e localização da dor radiada, se presente, e outros procedimentos de teste manual. A complicar a questão está o facto de algumas lesões de ONM causarem dor, daí o termo neuralgia induzida por cavitação osteonecrótica (NICO) que descreve uma componente de nevralgia, e outras lesões de ONM que não causam dor não-provocada, inchaço, vermelhidão ou mesmo febre. 22 Os marcadores histológicos são os mesmos, mas os sintomas são diferentes. Consideramos que a doença sistémica anteriormente não atribuída à ONM precisa de ser melhor avaliada. 23
Implicações sistémicas
Investigações recentes de Lechner e von Baehr confirmam que as lesões ONM têm níveis elevados de mensageiros químicos inflamatórios regulados principalmente pela activação, expressão e secreção de células T normais (RANTES) e factor de crescimento de fibroblastos (FGF-2). Estudos demonstraram que o RANTES está implicado em muitas doenças sistémicas, tais como artrite, dermatite atópica, nefrite, colite, promoção da esclerose múltipla e da doença de Parkinson, alopecia, distúrbios da tiroide, e foi demonstrado que o RANTES causa uma aceleração do crescimento tumoral. Foi demonstrado que o FGF-2, no cancro da próstata, promove a progressão do tumor e do cancro. Além disso, os níveis de FGF-2 demonstraram uma correlação directa com a progressão, a metástase e o prognóstico de sobrevivência dos doentes com cancro colorrectal. Também os doentes com carcinoma gástrico têm níveis significativamente mais elevados de FGF-2 no soro do que os doentes sem cancro. Lechner e von Baehr concluem que o RANTES derivado da ONM pode actuar como um sinal inflamatório de baixo nível que leva a uma regulação positiva dos níveis de RANTES em órgãos específicos com efeitos biológicos deletérios a longo prazo. ONM pode, portanto, ser definido como uma espécie de foco inflamatório.
Ambos os mensageiros inflamatórios estão implicados em muitas doenças graves. Os níveis excessivos de RANTES/FGF-2 nas lesões de ONM foram comparados por Lechner e von Baehr com os níveis destes mensageiros inflamatórios que foram observados noutras doenças sistémicas como a esclerose lateral amiotrófica, a esclerose múltipla, a artrite reumatoide e o cancro da mama. Os níveis destes mensageiros detectados nas ONMs são mais elevados do que no soro e no líquido cefalorraquidiano de doentes com esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla. A investigação actual de Lechner e von Baehr demonstrou um aumento de cinco vezes de RANTES nas lesões osteonecróticas dos maxilares de doentes com cancro da mama. Sugerem que o RANTES derivado da ONM pode servir como um acelerador da progressão do cancro da mama.
A descoberta mais surpreendente do estudo foram os elevados níveis de RANTES e FGF-2 encontrados em 97% dos tecidos investigados. As correlações entre os níveis de RANTES e FGF-2 no tecido NICO foram estatisticamente significativas. Os níveis elevados de RANTES/FGF-2 nos doentes com ONM indicam que a ONM pode ser descrita como um padrão metabólico descarrilado, causando vias de sinalização patogénicas semelhantes e que se reforçam mutuamente noutros órgãos. O sistema imunitário parece ser activado em resposta a sinais de perigo, que evocam várias vias moleculares inatas que culminam na produção de citocinas inflamatórias e na possível activação do sistema imunitário adaptativo. O estudo sugere que a ONM pode servir como uma causa fundamental de doenças inflamatórias, através da produção de RANTES/FGF-2. Assim, a ONM e os mensageiros implicados representam um aspecto integrativo das doenças inflamatórias e servem como uma potencial etiologia da doença. A remoção das ONMs pode ser a chave para reverter estas e outras doenças inflamatórias.
A NICO é um processo crónico, insidioso e subtil. A ausência de inflamação aguda ou de sintomas é apoiada pelo facto de as citocinas pró-inflamatórias agudas, como o TNF-alfa e a IL-6, não serem observadas em números aumentados nas ONMs. A ausência de inflamação aguda denota que a proliferação de processos imunológicos crónicos associados às ONMs está sob a orientação de RANTES/FGF-2.24, 25, 26, 27
Tratamento
Uma vez determinada a localização e o tamanho das lesões, são necessárias modalidades de tratamento. A IAOMT considera que é geralmente inaceitável deixar “osso morto” no corpo humano. Pensa-se que as lesões ONM podem ser os focos de toxinas sistémicas que iniciam o processo de degradação da saúde geral do paciente. O sulfureto de hidrogénio é, desde há muito, considerado como o material mais tóxico que o corpo humano pode produzir. No entanto, a Affinity Labeling Technologies Lab Corporation encontrou substâncias muito mais tóxicas para cinco enzimas essenciais dos mamíferos do que o sulfureto de hidrogénio em amostras de biopsia de ONM. 28 É importante realizar uma biopsia para confirmar o diagnóstico de ONM e excluir outros estados patológicos, incluindo o cancro. Em seguida, é necessário um tratamento para remover ou eliminar a patologia envolvida e estimular o recrescimento do osso normal e vital. Actualmente, na literatura revista por pares, a terapia cirúrgica que consiste na excisão do osso não vital afectado, parece ser o tratamento preferido para a ONM. A utilização de anestésicos locais contendo epinefrina deve ser evitada devido ao fluxo sanguíneo já comprometido associado à ONM. Após uma “decorticação e curetagem cirúrgica” minuciosa da lesão e irrigação com solução salina normal estéril, a cicatrização é reforçada pela colocação de enxertos de fibrina rica em plaquetas (PRF) no vazio ósseo. 30, 31, 32, 33 A utilização de concentrados de fibrina ricos em plaquetas em procedimentos cirúrgicos é benéfica não só do ponto de vista da coagulação, mas também do ponto de vista da libertação de factores de crescimento durante um período de até catorze dias após a cirurgia.34
Antes da utilização de enxertos de PRF, observou-se que a recidiva da lesão osteonecrótica do maxilar após a cirurgia ocorria em 40% dos casos.35 É de salientar que a taxa de 40% de insucessos cirúrgicos ocorreu quando não foram incluídas terapias de recuperação adjuvantes, tais como enxertos de PRF, como parte do protocolo de tratamento.
Devem também ser avaliadas as técnicas alternativas utilizadas na Europa e noutras partes do mundo como terapias primárias ou de apoio. Estas incluem a homeopatia, a estimulação eléctrica, a radiação, como o laser e os infravermelhos, o oxigénio/ozono de qualidade médica, o oxigénio hiperbárico, as modalidades de anticoagulação, os remédios Sanum, a nutrição e os produtos nutricionais, os tratamentos energéticos e outros. A IAOMT considera que estas formas de tratamento devem ser avaliadas e confirmadas como formas viáveis de tratamento ou demonstradas como ineficazes e a sua utilização eliminada. 36 Devem ser estabelecidas normas de cuidados para assegurar uma cicatrização e desintoxicação adequadas. As técnicas de avaliação do sucesso devem ser testadas e normalizadas. Devem ser propostos para avaliação protocolos ou procedimentos que ajudem a determinar quando o tratamento é adequado e quando não é.
Os investigadores demonstraram que a ONM é uma doença associada à redução do fluxo sanguíneo. 37 O fluxo sanguíneo medular lento, aliado ao facto de as lesões ONM manterem uma pressão duas a quatro vezes superior à da medula normal, dificulta a administração de antibióticos e a administração das defesas imunitárias do próprio organismo. A predisposição genética, os efeitos de determinados medicamentos, os traumatismos e as infecções, bem como outros factores como o tabagismo e os fenómenos atmosféricos extremos, conduzem à formação de ONM. 38 Em nenhum outro osso o potencial de trauma e infecções é tão grande como nos ossos maxilares. As pessoas com uma função imunitária reduzida correm um risco acrescido de desenvolver ONM. 39
ONM em relação aos medicamentos bisfosfonatos
Recentemente, a utilização crescente de uma categoria de medicamentos denominados bisfosfonatos tem suscitado especial interesse e preocupação no que respeita à ONM. Estes medicamentos são normalmente prescritos para a osteoporose e para outras doenças, como o mieloma múltiplo e os cancros com metástases ósseas. A osteonecrose dos maxilares induzida por bifosfonatos (OMAB) é “caracterizada pela exposição do osso da mandíbula ou da maxila durante mais de oito semanas num doente que tomou ou está a tomar um bifosfonato e que não tem antecedentes de radioterapia nos maxilares.”40 “A acção biológica fundamental de todos os bifosfonatos é a inibição da reabsorção óssea e, consequentemente, da renovação óssea, o que, evidentemente, também reduz os níveis séricos de cálcio. A razão para este efeito anti-osteoclástico ou anti-reabsorção é a inibição e/ou morte celular irreversível do osteoclasto. Todos os bifosfonatos têm uma semi-vida no osso de mais de onze anos e talvez mesmo para toda a vida.” 41
Embora todos os ossos sejam afectados pelos bisfosfonatos, a maxila e a mandíbula têm uma maior absorção de bisfosfonatos devido à velocidade de renovação acelerada do osso alveolar. Dixon et al. documentaram a taxa de remodelação do osso em vários locais e descobriram que a crista alveolar remodela-se a uma velocidade dez vezes superior à da tíbia.42 A utilização prolongada de bifosfonatos orais, o mais comum dos quais é o alendronato (Fosamax), ou a utilização a curto prazo de bifosfonatos intravenosos, o mais potente dos quais é o zolendronato (Zometa), tornam-se letalmente tóxicos para os osteoclastos e resultam em osso necrótico. De acordo com Marx et al. quando administrado na dose recomendada de quatro miligramas por mês, Zometa pode produzir osso exposto num prazo de três a doze meses. 43 Quando a toxicidade do bifosfonato ultrapassa os osteoclastos, ocorre a necrose do osso. A natureza avascular do osso necrótico leva à necrose subsequente do tecido sobrejacente, resultando em osso morto exposto.
Inicialmente, o osso exposto não é doloroso porque está necrosado e não tem inervação. No entanto, quando o osso é infectado, evolui frequentemente para uma lesão dolorosa. Marx pormenoriza os regimes de tratamento para as várias fases do envolvimento da OMAB. Estes regimes vão desde bochechos diários com clorexidina a 12% por via oral, passando por uma cobertura antibiótica a longo prazo, até à ressecção do osso alveolar.44 Na maioria das vezes, a melhor prática de gestão para o tratamento de doentes com OMAB em fase inicial consiste em deixar o osso exposto intacto, excepto para remover as arestas superficiais afiadas. Nos casos em que os doentes podem suspender a terapêutica com bifosfonatos até um ano, a actividade osteoclástica é retomada em quantidade suficiente junto ao osso necrótico, pelo que 50% dos pacientes apresentam sequestro do osso exposto com subsequente cicatrização dos tecidos moles. Para acelerar a esfoliação do osso doente, alguns profissionais incorporaram com êxito a utilização da terapia oxigénio-ozono.45, 46, 47 Os tratamentos consistem na injecção de oxigénio-ozono nos tecidos circundantes numa base semanal a mensal. Além disso, outros têm encorajado o uso de aplicações tópicas de ozono que são fornecidas através de óleos ozonizados. A IAOMT considera que os resultados associados aos bisfosfonatos devem constituir uma grande preocupação para a profissão de dentista. Ter este conhecimento é essencial para que os dentistas estejam cientes da necessidade de serem minuciosos na verificação do historial médico e farmacológico dos pacientes antes de realizarem procedimentos cirúrgicos invasivos.
Educação
É necessário educar os nossos colegas profissionais para que compreendam a necessidade de testar os pacientes quanto à predisposição genética para a redução do fluxo sanguíneo ósseo. É necessária a divulgação de informações sobre laboratórios como o Hemex (Phoenix, Arizona), o Thrombocare (Dallas, Texas) e instalações de investigação como o laboratório do Dr. Glueck no Centro Médico da Universidade de Cincinnati, que fornecem testes para determinar os factores de risco para o aumento das tendências de coagulação do sangue nos tecidos ósseos. 48 É essencial conhecer e analisar os factores de risco do ambiente, dos medicamentos e da genética, bem como os tratamentos médicos e dentários anteriores. É indicada a necessidade de uma terapia pré e pós-cirúrgica adequada e de técnicas adequadas a utilizar na realização de extracções e outras cirurgias ósseas. Também é necessário fornecer informações aos pacientes sobre nutrição pós-cirúrgica, manutenção do fluxo sanguíneo e prevenção. É essencial educar os nossos conselhos dentários e as agências dentárias nacionais relativamente ao estado actual da investigação em ONM. Se as decisões forem tomadas com base em informações desactualizadas, o que obriga os profissionais a seguir padrões de cuidados ultrapassados, não haverá qualquer base para uma investigação, compreensão ou tratamentos contínuos para os nossos pacientes. A IAOMT apela às comunidades dentária, médica e de investigação para que continuem a aplicar o método científico de forma a diagnosticar, tratar, educar e, em última análise, prevenir a ocorrência de Osteonecrose da Mandibula Humana (ONM).
Resumo
Em resumo, a osteonecrose dos maxilares, quer resulte de fármacos bisfosfonatos, da utilização de anestésicos locais contendo epinefrina, de uma predisposição genética ou de factores sistémicos, é um processo patológico insidioso. A vasta gama de agentes patogénicos anaeróbios verificados pelo ADN e as suas toxinas são factores de risco para a doença sistémica. Embora a maioria das lesões de ONM seja difícil de diagnosticar com radiografias de rotina e a maioria não seja dolorosa, nunca se deve assumir que o processo da doença não existe. Há muitos processos de doença que são difíceis de diagnosticar e muitos que não são dolorosos. Se utilizássemos a dor como indicador de tratamento, as doenças periodontais, a diabetes e a maioria dos cancros não seriam tratados. Actualmente, o dentista dispõe de um vasto espectro de modalidades para tratar com êxito a osteonecrose dos maxilares e o facto de não reconhecer a doença e não recomendar o tratamento não é menos grave do que não diagnosticar e tratar a doença periodontal. É necessária uma mudança de paradigma para que a profissão de dentista siga o exemplo da profissão de médico no reconhecimento da ONM para a saúde e o bem-estar dos seus pacientes, que confiam em si.
1 Barrett WC: Oral Pathology and Practice. Philadelphia, PA, S.S. White Dental Mfg. Co, 1898
2 Noel HR: A lecture on caries and necrosis of bone. Am J Dent Sci (série 3):189, 1868
3 Black GV: A work on special dental pathology. Chicago: Medico-Dental Co, 1915; 388-391
4 Ratner EJ, Person P, Kleinman DJ, et al: Jawbone cavities and trigeminal neuralgia and atypical facial neuralgias. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1979; 48: 3-20
5 Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Oral and Maxillofacial Pathology. Philadelphia: WB Saunders Co; 2009: 866-869.
6 Donlon, WC: Invited Commentary on Neuralgia-inducing Cavitational Osteonecrosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Março 1992; 73, no.3: 319-320
7 Freedman PD, Reich, FR, Steinlauf AF: Letters to the editor. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, Julho 1998; 86 no. 1: 3-4.
8 Hearing Examiner’s Proposed Adjudication and Order, Commonwealth of Pennsylvania, Bureau of Professional and Occupational Affairs v. Stephen R. Evans, DDS, 10 Maio, 2007
9 IBID 5
10 Bouquot JE, Roberts, AM, Person P: Neuralgia-inducing Cavitational Osteonecrosis (NICO): Osteomyelitis in 224 jawbone samples from patients with facial neuralgias. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992; 73: 307-319
11 Shankland WE, et al: Medullary and Odontogenic Disease in the Painful Jaw: Clinicopathologic Review of 500 Consecutive Lesions. Cranio 2002; 20, no. 4: 295-303
12 Ratner EJ, Person P, Kleinman DJ, Shklar G, Socranksy SS: Jawbone cavities and trigeminal and atypical facial neuralgias. Oral Surg 19790, 48, no. 1: 3-20
13 Bouquot JE, Roberts AM, Person P: Neuralgia-inducing cavitational Osteonecrosis (NICO): Osteomyelitis in 224 jawbone samples from patients with facial neuralgias. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992; 73: 312-315.
14 Ratner EJ, Person P, Kleinman DJ, et al: Jawbone cavities and trigeminal and atypical facial neuralgias. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1079; 48, no. 1: 3-20.
15 Cohen S: Diagnostic procedures. In: Pathways of the pulp. 6ª ed. Cohen S. Burns RC (eds). St. Louis: CV Mosby Co; 1994:10.
16 Imbeau J: Introduction to Through-Transmission Alveolar Ultrasonography (TAU) in Dental Medicine. Cranio Abril 2005, Vol. 23, No.2: 100-112.
17 Esposito SA, et al. A Novel Method to Estimate the Volume of Bone Defects Using Cone-Beam Computer Tomography; an In Vitro Study. JOE 2013 Set; 39(9): 1111-1115.
18 M. Joujeim, T.J. Prihoda, et al. Evaluation of high-resolution cone-beam computed tomography in the detection of simulated inter-radicular bone lesions. Dentomaxillofacial Radiology (2009) 38, 156-162
19 B. Felipe, et al. Comparison between cone-beam and multi-slice computed tomography for identification of simulated bone lesions. Braz. res. oral [online]. 2011, vol.25, n.4, pp. 362-368. ISSN 1806-8324.
20 Tyndall DA, Rathore S. Cone-Beam CT Diagnostic Applications: Caries, Periodontal Bone Assessment, and Endodontic Applications. Dent Clin N Am 52 (2008) 825-841
21 Patil NA, Gadda R, Salvi R. Cone Beam Computed Tomography: Adding the Third Dimension. J Contemp Dent 2012;2(3):84-88
22 Bouquot JE, LaMarche MG: Ischemic Osteonecrosis under fixed partial denture pontics: Radiographic and microscopic features in 38 patients with chronic pain. J Prosthetic Dent 81: 148-158.
23 Bouquot JE: Characterization and identification of chemical toxicants isolated from cavitational material and infected root canalled teeth; in situ testing of teeth for toxicity and infection. Proceedings of Annual Meeting, International Academy of Oral Medicine and Toxicology; San Diego, CA; 1997.
24 Lechner J, VonBaehr V. Rantes and fibroblast growth factor in jawbone cavitations; Triggers for systemic disease? International Journal of Medicine 2013: 6, 277-290.
25 Lechner J, Mayer W. Immune messengers in neuralgia inducing cavitational osteonecrosis (NICO) in jawbone and systemic interference. European Journal of Integrative Medicine. 2 (2010) 71-77.
26 Lechner J. Chronic osteonecrosis of jawbone (NICO): Unknown trigger for systemic disease and a possible new integrative approach? J Altern Med Res 2013;5(3):243-250
27 Lechner J., von Baehr V. Hyperactive signaling pathways of chemokine RANTES/CCL5 in osteopathies of jawbone in breast cancer patients—case report and research. Breast Cancer: Basic and Clinical Research 2014: 8, 89-96.
28 Haley B. Characterization and identification of chemical toxicants isolated from cavitational 9 material and infected root canalled teeth; in situ testing of teeth for toxicity and infection; Proceedings of Annual meeting, International Academy of Oral medicine and Toxicology; San Diego, California; 1997
29 IBID 5
30 L. He, Y. Lin, X. Hu, Y. Zhang, and J. We, “A comparative study of platelet-rich fibrin (PRF) and platelet-rich plasma (PRP) on the effect of proliferation and differentiation of rat osteoblasts in vitro.” Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009 Nov;108(5):707-13
31 M. Thorat, A.R. Pradeep, and B. Pallavi, “Clinical effect of autologous platelet-rich fibrin in the treatment of intra-bony defects; a controlled clinical trial,” Journal of Clinical Periodontology, vol. 38, n.º 10, pp. 925-932, 2011
32 D.M. Dohan, J. Choukroun, A. Diss et al., “Platelet-rich fibrin (PRF): a second-generation platelet concentrate. Art I: technological concepts and evolution,” Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology, vol. 101, n.º 3, pp. 37-44.
33 J.M. Karp, F. Sarraf, M.S. Shoichet, and J. E. Davies, “Fibrin filled scaffolds for bones-tissue engineering: an in vivo study,” Journal of Biomedical Materials Research A, vol. 71, n.º 1, pp. 162-171, 2004.
34 D.M.S. Ehrenfest, G. M. de Peppo, P. Doglioli, and G. Sammartino, “Slow release of growth factors and thrombospondin-1 in Choukroun’s platelet-rich fibrin (PRF): a gold standard to achieve for all surgical platelet concentrates technologies,” Growth Factors, vol. 27, n.º 1, pp. 63-69, 2009.
35 Bouquot, J.E, and McMahon, R.E. Ischemic osteonecrosis in facial pain syndromes; a review of NICO (neuralgia-inducing cavitational osteonecrosis) based on experience with more than 2,000 patients TM Diary 1996; 8:32-39).
36 Ali M, et al. Curriculum for Doctorate of Integrative Medicine. Capital University of Integrative Medicine: Washington DC: 2000.
37 Glueck CJ, McMahon RE, Bouquot JE, Rabinovich B: Thrombophilia, hypofibrinolysis, and osteonecrosis of the jaws. Oral Surg Oral Med Oral Path 1996; 81:557-566.
38 Bouquot, JE, McMahon RE: Neuropathic pain in maxillofacial osteonecrosis. J Oral Maxillofac Surg 2000; 58:1003-1020.
39 Brown P, Cran L: Avascular necrosis of bone in patients with human immunodeficiency virus infection: report of 6 cases and review of the literature. Clinical Infectious Diseases 2001; 32:1221-1226.
40 Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehotra B (Task Force on Bisphophonate-Related Osteonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons). American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position pater on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-2009 update. Aust Endod J 2009; 35:119-130.
41 Marx, R.E. Oral and Intravenous bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws. Chicago: Quintessence. 2011: 11-12.
42 Dixon RB, Tricker ND, Garetto LP. Bone turnover in elderly canine mandible and tibia [abstract 2579]. J Dent Res 1997; 76: 336.
43 Marx RE, Swatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphophonate-induce exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: Risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63: 1567-1575.
44 Marx, R.E. Oral and Intravenous bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws. Chicago: Quintessence. 2011: 59-66.
45 Cole, G. Treatment of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) with oxygen- ozone therapy: a case report. J of Implant and Advanced Clinical Dentistry, Vol 5, No. 5, Maio 2013
46 Ripamonti, CI, Maniezzo M, Pessi, MA, Boldini, S. Treatment of osteonecrosis of the jaw (ONJ) by medical ozone gas insufflation. A case report. Tumori 2012. Maio-Junho; 98(3): 72-75.
47 Agrillo, A et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): five year experience in the treatment of 131 cases with ozone therapy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 Nov:16(2): 1741-1747.
48 Bick RL: Disorders of Thrombosis and Hemostasis. Clinical and Laboratory Practice. Roger Bick (ed). Third ec., Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Williams; 2002
